研究人類生物鐘紊亂疾病
華誕世界首例體細胞克隆猴
中國科學家致力於節律紊亂等相關疾病非人靈長類動物模型的構建,經過兩年多的努力,首次利用CRISPR/Cas基因編輯方法,敲除了體外受精的猴胚胎中的生物節律核心基因——BMAL1,產生了一批BMAL1缺失的獼猴,行為學分析表明這些獼猴具有晝夜活動紊亂、睡眠障礙、焦慮和精神分裂症等表型,轉錄組資料分析也表明其與炎症、睡眠障礙、抑鬱等相關的基因表達水平顯著上調,為模擬人的節律紊亂相關疾病邁出了關鍵的一步。
本報特約記者 謝震霖 圖/文
由中科院神經科學研究所研究團隊完成的這項成果在二○一九年一月廿四日我國頂級綜合英文期刊《國家科學評論》線上發表了題為《BMAL1敲除獼猴表現出睡眠紊亂與精神相關異常》和《利用體細胞核移植技術克隆基因敲除猴模型》兩篇系列研究論文。
維持機體生理功能
自然界中大部分生物,從簡單的單細胞生物,到複雜的哺乳動物,都擁有按時間節奏調節自身活動的本領,稱之為生物節律(注:俗稱生物鐘)。生物節律是生物體內在的時間控制系統,是生物體內多種生理學和生物化學過程波動的基礎。生物節律系統在維持機體內在的生理功能(如睡眠/覺醒系統、體溫、代謝和器官功能等)、適應環境的變化等方面扮演着重要角色。生物節律紊亂與睡眠障礙、神經退行性疾病(如阿爾茨海默病)、精神類疾病(如抑鬱症)、糖尿病、腫瘤,以及心血管等疾病密切相關。
傳統模式的小鼠和果蠅等動物模型因其與人的晝夜活動周期、腦結構和代謝速率等存在明顯差異,極大地制約了生物節律紊亂機理研究和相關疾病治療手段的研發,而非人靈長類動物與人類最接近,是研究節律紊亂相關疾病機理和診治手段比較理想的動物模型,因此建立非人靈長類生物節律紊亂模型迫在眉睫。
遺傳基因完全一致
但通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異,所獲得的三隻BMAL1敲除猴表現出上述症狀的嚴重程度不一致,因此不能作為理想的動物模型。為此,中心研究團隊在此基礎上,採集了一隻睡眠紊亂最明顯的BMAL1敲除獼猴的體細胞,通過體細胞克隆技術,獲得了五隻BMAL1基因敲除的克隆猴(其中一隻因故夭折),這是國際上首次成功構建一批遺傳背景一致的生物節律紊亂獼猴模型。
提供高效動物模型
據悉,上述成果被國際同行評價為:“這項研究首次證實通過體細胞核移植技術可以克隆成年基因修飾猴。這為(在短期內)生產一批無嵌合體的基因修飾猴提供了一個完美的解決方案。該成果表明中國正式開啟了批量化、標準化創建疾病克隆猴模型的新時代,為腦認知功能研究、重大疾病早期診斷與干預、藥物研發等提供新型高效的動物模型;該成果的應用有助於縮短藥物研發周期,提高藥物研發成功率,必將極大地促進生命科學和醫學的發展,加快我國新藥創製與研發的進程。